Действие сериала начинается в 2043 году, через 26 лет после того, как некий вирус уничтожил практически все население планеты, и теперь те, кому удалось выжить, прячутся под землей. Джеймс Коул — уголовник, осужденный за дерзкое поведение и неподчинение властям. Ему предстоит стать подопытным и испытать на себе действие только что изобретенной машины времени. Если перемещение пройдет успешно, Коулу необходимо будет найти человека, причастного к созданию вируса, и тем самым предотвратить катастрофу. Если он справится с заданием, все обвинения с него будут сняты.
Сериал «12 обезьян» — это телевизионная адаптация одноименного фильма Терри Гиллиама 1995 года, в котором главные роли сыграли Брюс Уиллис и Брэд Питт.