События фильма разворачиваются в 1988 году. Две школьные подруги Эбби и Гретхен отдыхают вместе с одноклассницами в домике у озера, когда на их вечеринку заявляется сверхъестественная сила, обитающая в доме. Эта сила вселяется в Гретхен, и Эбби должна спасти ее жизнь. Девочки обращаются за помощью к экзорцисту из торгового центра по имени Кристиан Лемон, чтобы он помог им избавиться от демона, сидящего в Гретхен.
«Экзорцизм моей лучшей подруги» — комедийный фильм ужасов по мотивам одноименного романа Грэйди Хендрикс.