Два лучших друга, Джордж (Джеймс Франко) и Ленни (Крис О’ Дауд), ездят по США во время Великой депрессии и ищут работу. Ловкий и умный Джордж мечтает накопить на собственное ранчо, а по-детски наивный и физически выносливый Ленни хочет заниматься разведением кроликов. На новом месте работы герои фильма знакомятся с сыном хозяина фермы Кудряшом, который сразу же не слишком тепло принимает новичков. Вдобавок к этому его женушка начинает проявлять неподдельный интерес к парням... Фильм-спектакль «О мышах и людях» снят по мотивам одноименной повести Джона Стейнбека.