Это история о четверке друзей — Грише, Косте, Леве и Шуре — одесситов до мозга костей, живущих в одной коммунальной квартире. Жизнь парней круто меняется, после того как Костя по телефону сдает пустующую комнату, полагая, что их новой соседкой станет женщина бальзаковского возраста. Однако на самом деле ей оказывается очаровательная Юля, которая приехала в Одессу, чтобы поступить в местный университет. Девушка немедленно становится объектом всеобщего внимания и обожания: каждый из друзей задается целью покорить сердце красавицы. Попытки героев сериала «Однажды в Одессе» ухаживать за Юлей часто становятся причиной всевозможных курьезных ситуаций.