Глеб Данилов и Владимир Старыгин работают в ГУ МВД начальниками отделов. Только Данилов — подполковник в убойном, а Старыгин — в том же звании в аналитическом. Каждый день они вынуждены сталкиваться на работе — ведь их отделы расследуют одни и те же преступления, но разными методами: Старыгин целиком полагается на теорию, Данилов же — на практику. Нередко их соперничество переходит в откровенную вражду, особенно когда дело касается Марго, женщины, в которую они оба влюблены. Но чаще всего героям сериала «Лучшие враги» приходится объединять свои методы. Только так удается вычислять вероломных преступников, будь то профессиональные киллеры, похитители ценных икон или грабители банка.