США, годы Великой депрессии. Два друга — умник Джордж (Гэри Синиз) и не блещущий интеллектом Ленни (Джон Малкович) — колесят по Штатам и ищут работу. Наконец им удается устроиться на ферму. Но здесь героям фильма придется не столько трудиться, сколько решать сопутствующие работе проблемы. Одна из них — придирающийся в здоровяку Ленни хозяйский сынок Керли (Кэйси Семашко), другая — положившая глаз на Джорджа жена Керли (Шерилин Фенн).
«О мышах и людях» — экранизация одноименной повести (1937) Джона Стейнбека.