Бывший военный, прославившийся тем, что первым в мире прошел пешком вдоль Амазонки, отправляется в новое опасное путешествие. В каждом выпуске телешоу «Путешествие в неизвестность с Эдом Стаффордом» повествуется об одном из регионов планеты, который хранит секреты. Стаффорд посещает пустыни и сибирскую тайгу, кратеры и болота, знакомясь с местными жителями и узнавая больше об особенностях жизни коренных народов. Маршрут путешествия проложен с помощью изображений местности, полученных из космоса.