Девятилетний дядя Федор живет в обычной городской квартире с мамой, папой и младшей сестрой Верой Павловной. Однажды галчонок Хватайка прилетает с тревожной новостью: псу Шарику и коту Матрокину срочно требуется помощь дяди Федора в Простоквашино. Мальчик отправляется к друзьям на выручку и встречает в деревне давнего знакомого — почтальона Печкина. А вскоре к нему присоединяется и Вера Павловна, отправившая сама себя в Простоквашино по почте.

«Простоквашино» — современное продолжение серии советских мультфильмов «Трое из Простоквашино», «Зима в Простоквашино» и «Каникулы в Простоквашино», снятых по мотивам произведений Эдуарда Успенского. Действие мультсериала берет начало в 2018 году.