Группа одаренных студентов, включая вундеркинда Бена и его подружку Джил, соглашается на авантюрное предложение своего педагога Микки Росса. Бывший игрок, а ныне респектабельный преподаватель высшей математики, он разрабатывает план, посредством которого вероятность выигрыша при игре в блэкджек увеличивается в несколько раз. Учитывая это, умники-ученики вместе с гениальным преподавателем намереваются обыграть казино на крупную сумму. На протяжении 12 недель они летают из Бостона в Лас-Вегас, изучая всю подноготную ночной жизни престижного казино.
Фильм «Двадцать одно» является экранизацией книги Бена Мезрича «Удар по казино», имеющей в своей основе реальную историю.